活化因子SRC-2和SRC-3影响脂肪形成的作用机制

近日来自美国贝勒医学院的研究人员在新研究中发现人体的脂肪细胞并非完全相同，并揭示了活化因子SRC-2和SRC-3影响脂肪形成的作用机制，新研究发现或将推动科学家们了解2型糖尿病和肥胖症的病机，并为开发新的治疗策略指明了方向。研究论文发表在本月的《细胞生物学杂志》（Journal of Cell Biology）上。

“人类细胞中脂肪以及关键调控因子过氧化物酶增殖体激活受体γ（PPARγ）的含量存在着非常大的差异，然而脂肪细胞中的甾体激素受体辅活化因子 SRC-2和SRC-3的水平则维持在相对稳定的水平，”论文的第一作者、贝勒医学院的博士后研究人员Sean M. Hartig说道：“从前的研究证实PPARγ是身体内脂肪细胞生成的重要调控因子，而甾体激素受体辅活化因子则可通过控制PPARγ的转录从而使身体的 脂肪蓄积达到最大化。”

“我们的研究表明细胞中的PPARγ与脂质并不总是存在线性联系，”论文的资深作者、贝勒医学院集成显微镜中心主任、分子与细胞生物学系副教授 Michael Mancini博士说道：“以前科学家们总是将PPARγ与脂质直接划上等号关系。当我们利用高通量显微镜以及定制软件对这群细胞进行深入研究时，我们获得了意外的发现。”

在新研究中Mancini和Hartig利用了一种高性能的自动化显微成像技术在极短的时间内获得了数千个单细胞的图片并对这些脂肪细胞的成分进行了定量分析。

“Sean检测了每个细胞中的脂质含量，”Mancini说：“利用荧光染料和抗体Sean对每个细胞中的脂肪含量和PPARγ表达情况进行了定量分析。”

“我们意外地发现某些根本不表达PPARγ的细胞最终不知何故地转变成为了脂肪细胞，而一些表达高水平PPARγ的细胞则并不显示脂肪细胞的特征，”Hartig说：

在进一步的研究中研究人员证实SRC-2 和SRC-3在脂肪形成过程中同时发挥抑制磷酸化PPARγ–S114和调控细胞内PPARγ表达的双重功能。当研究人员敲除细胞内SRC-2 和SRC-3发现具有低水平脂质和高水平PPARγ的细胞比例显著增加。

Hartig认为这一发现具有重要的意义。目前有一些用于治疗2型糖尿病的药物包括噻唑烷类例如匹格列酮（Actos）和罗格列酮（Avandia）在促使与胰岛素敏感度相关的基因表达水平增高的同时还会导致PPARγ活性增高。由于PPARγ可刺激脂肪细胞生成，因而这些药物会导致人体腹部皮下脂肪与内脏脂肪生成，增加心血管病的风险。

“如果我们能够找到一种方法促使那些表达PPARγ但却不累积脂肪的细胞比例增加，或将促使药物取得更好的疗效，”Mancini说：“自动化高性 能的显微镜使得人们完全能够监控药物对大量不同类型的细胞群的效应。而开发或鉴定出可靶向SRC和PPARγ互作的化合物无疑将成为2型糖尿病另一种有潜力的治疗策略。

推荐原文出处：

journal of Cell Biology doi: 10.1083/jcb.201004026

Homeostatic levels of SRC-2 and SRC-3 promote early human adipogenesis

Sean M. Hartig1, Bin He1, Weiwen Long1, Benjamin M. Buehrer2, and Michael A. Mancini1

Abstract

The related coactivators SRC-2 and SRC-3 interact with peroxisome proliferator activated receptor γ (PPARγ) to coordinate transcriptional circuits to promote adipogenesis. To identify potential coactivator redundancy during human adipogenesis at single cell resolution, we used high content analysis to quantify links between PPARγ, SRC-2, SRC-3, and lipogenesis. Because we detected robust increases and significant cell–cell heterogeneity in PPARγ and lipogenesis, without changes in SRC-2 or SRC-3, we hypothesized that permissive coregulator levels comprise a necessary adipogenic equilibrium. We probed this equilibrium by down-regulating SRC-2 and SRC-3 while simultaneously quantifying PPARγ. Individual or joint knockdown equally inhibits lipid accumulation by preventing lipogenic gene engagement, without affecting PPARγ protein levels. Supporting dominant, pro-adipogenic roles for SRC-2 and SRC-3, SRC-1 knockdown does not affect adipogenesis. SRC-2 and SRC-3 knockdown increases the proportion of cells in a PPARγhi/lipidlo state while increasing phospho-PPARγ–S114, an inhibitor of PPARγ transcriptional activity and adipogenesis. Together, we demonstrate that SRC-2 and SRC-3 concomitantly promote human adipocyte differentiation by attenuating phospho-PPARγ–S114 and modulating PPARγ cellular heterogeneity.